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新年伊始，F(xiàn)DA發(fā)布《564章節(jié)緊急情況期間某些IVD器械對(duì)新興病原體的驗(yàn)證》指南草案，描述根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(FD&CAct)第564條為某些體外診斷設(shè)備進(jìn)行緊急使用授權(quán)(EUA)情況下驗(yàn)證新出現(xiàn)病原體的建議。

本指南草案說(shuō)明對(duì)象為診斷測(cè)試，旨在檢測(cè)新發(fā)現(xiàn)、未知或不尋常的病原體，以協(xié)助診斷嚴(yán)重或威脅生命的傳染病或疾病或檢測(cè)已知的病原體，以診斷此類疾病的新發(fā)現(xiàn)或不尋常的臨床表現(xiàn)，建議適用于在EUA前提交的測(cè)試數(shù)據(jù)和信息、EUA申請(qǐng)或執(zhí)法自由裁量政策所描述測(cè)試提供的信息。

本指南提供的信息和建議旨在廣泛適用于潛在的未來(lái)新興病原體，但大多數(shù)示例均以SARS-CoV-2和類似的呼吸道病毒病原體為基礎(chǔ)。

 

一、驗(yàn)證研究

驗(yàn)證應(yīng)客觀證明完成的設(shè)備能始終如一地滿足定義的用戶需求和預(yù)期用途。FDA建議在設(shè)備最終設(shè)計(jì)下、定義的運(yùn)行條件下進(jìn)行驗(yàn)證測(cè)試。分布式測(cè)試套件驗(yàn)證測(cè)試應(yīng)在初始生產(chǎn)單元、批量或批次或其等效物上進(jìn)行。因此，驗(yàn)證研究應(yīng)在同臨床使用的最終測(cè)試系統(tǒng)設(shè)計(jì)一致的情況下進(jìn)行，前述測(cè)試系統(tǒng)應(yīng)包括：儀器、試劑、測(cè)試所需組件、測(cè)試材料。

驗(yàn)證研究還應(yīng)包括必要的軟件，例如：用于結(jié)果解釋的閾值/截?cái)帱c(diǎn)的軟件算法、最終的標(biāo)簽（含標(biāo)本采集說(shuō)明）。

如果驗(yàn)證研究在測(cè)試系統(tǒng)早期迭代中進(jìn)行，則根據(jù)對(duì)系統(tǒng)的具體更改，可通過(guò)等效性研究以解決測(cè)試系統(tǒng)最終設(shè)計(jì)的表現(xiàn)問(wèn)題，而無(wú)需重復(fù)所有驗(yàn)證研究。

 

二、臨床性能

1.臨床樣本選擇

臨床性能評(píng)估應(yīng)包括至少30個(gè)陽(yáng)性樣本、30個(gè)陰性樣本的適當(dāng)樣本類型，以證明該測(cè)試的性能。

疫情初期，天然臨床標(biāo)本是診斷測(cè)試驗(yàn)證的首選樣本類型。然而，在新出現(xiàn)疾病爆發(fā)的早期階段，疾病流行率可能較低導(dǎo)致不易獲得天然臨床標(biāo)本，此情況下使用人為(例如摻假)樣本可被接受，應(yīng)至少測(cè)試30個(gè)人為陽(yáng)性樣本，包括至少20個(gè)在檢測(cè)限(LoD)2倍范圍內(nèi)的樣本，其余分布在檢測(cè)測(cè)試范圍內(nèi)。

此外，在容易獲得的情況下，使用由陽(yáng)性臨床標(biāo)本和陰性臨床標(biāo)本組成的存檔樣本也可以是合理的替代方案。理想情況下，存檔樣本應(yīng)附帶相關(guān)信息，以確定樣本充分性，例如：標(biāo)本采集日期、癥狀開(kāi)始日期(若適用)。

無(wú)法獲得病原體庫(kù)存情況下，例如疫情早期可考慮使用合成材料，應(yīng)盡量模仿天然材料，例如：如果病原體是RNA病毒，則大多數(shù)情況下應(yīng)使用合成RNA。

由于人為樣本(包括使用合成或天然材料制備的樣本)的驗(yàn)證限制，此類測(cè)試的緊急使用授權(quán)通常包括授權(quán)條件(COA)，出于保護(hù)公眾健康所必需，要求可行時(shí)使用天然患者樣本進(jìn)行臨床性能評(píng)估。

理想情況下，臨床性能應(yīng)在預(yù)定使用環(huán)境中由預(yù)定用戶進(jìn)行的前瞻性全入組臨床研究予以確定，并采用源自預(yù)定用戶的天然臨床標(biāo)本。

通常研究規(guī)模應(yīng)根據(jù)疾病流行率和連續(xù)患者數(shù)量確定，以達(dá)到至少30個(gè)陽(yáng)性樣本和30個(gè)陰性樣本，代表預(yù)期使用人群。但某些情況下臨床性能評(píng)估可能只評(píng)估設(shè)備預(yù)期用途中包含的最具挑戰(zhàn)性臨床矩陣類型(例如：用于常見(jiàn)上呼吸道類型的鼻咽拭子、用于常見(jiàn)下呼吸道類型的痰液)，而對(duì)于非典型樣本類型(例如用于呼吸道病毒的唾液、口腔液和頰拭子)，臨床性能評(píng)估應(yīng)評(píng)估設(shè)備預(yù)期用途中包含的所有樣本類型。

此外，來(lái)自同一解剖部位但收集或運(yùn)輸方法不同的標(biāo)本，使用和不使用液體運(yùn)輸介質(zhì)的標(biāo)本應(yīng)被視為兩種不同標(biāo)本類型并應(yīng)被分別驗(yàn)證。

再者，當(dāng)臨床性能評(píng)估并非前瞻性、所有參與者的臨床研究時(shí)，F(xiàn)DA建議制造商確保其評(píng)估涵蓋了適當(dāng)代表臨床標(biāo)本中預(yù)期病原體水平范圍的樣本。

FDA通常期望：所有符合臨床性能評(píng)估預(yù)定義納入標(biāo)準(zhǔn)的樣品都被包括在分析中，當(dāng)樣品被排除在數(shù)據(jù)分析外時(shí)，應(yīng)記錄理由并將其包含在緊急使用授權(quán)請(qǐng)求中。

 

2.臨床數(shù)據(jù)分析

FD通常建議：如果當(dāng)時(shí)存在可用的對(duì)照方法，臨床數(shù)據(jù)分析應(yīng)包括使用高度敏感的對(duì)照方法計(jì)算陽(yáng)性百分比一致性(PPA)和陰性百分比一致性(NPA)。

對(duì)所有PPA低于95%的測(cè)試，F(xiàn)DA通常期望某些緩解措施，例如：將陰性測(cè)試結(jié)果報(bào)告為“疑似”并建議進(jìn)行連續(xù)測(cè)試。在一定緩解措施下，某些類型檢測(cè)的較低PPA通常被認(rèn)為可接受，某些情況下，如點(diǎn)檢測(cè)(POC)或家庭檢測(cè)在一定緩解措施下，更低的PPA通常也被認(rèn)為是可接受。某些情況下，例如對(duì)無(wú)癥狀個(gè)體的查測(cè)試，則被期望更高的NPA(98%)。

如果試驗(yàn)針對(duì)有癥狀的個(gè)體，數(shù)據(jù)應(yīng)覆蓋所有注冊(cè)受試者從癥狀出現(xiàn)至試驗(yàn)的時(shí)間，數(shù)據(jù)分析應(yīng)考慮與癥狀出現(xiàn)時(shí)間相關(guān)的性能變化。

若研究涉及臨床標(biāo)本(人體標(biāo)本)，必須遵守機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(IRB)審查和批準(zhǔn)及知情同意的適用要求。